传统降脂药在部分心血管高风险人群中效果不佳。北京大学孔炜教授团队在《Nature》上的研究，揭示了神经酰胺独立于血脂水平，通过激活特定受体加剧动脉粥样硬化的全新机制。这一发现为开发更精准、有效的心血管疾病治疗策略提供了关键的理论基础和新方向，尤其对他汀不敏感的患者意义重大。
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神经酰胺是与心血管事件高度相关的独立风险因子。
研究发现神经酰胺通过结合CYSLTR2和P2RY6受体发挥作用。
激活Gq信号通路和炎症小体是其加剧动脉粥样硬化的关键。
阻断CYSLTR2和P2RY6受体可显著减轻小鼠模型中的动脉粥样硬化。
该机制对慢性肾脏病合并冠心病患者的治疗具有特殊意义。
精华内容
既然神经酰胺是独立于血脂的风险因子，那么它是如何在体内“作恶”的？这项研究系统地阐明了神经酰胺通过激活特定G蛋白偶联受体，进而触发炎症反应的全过程，揭示了其背后精确的分子机制。
锁定作用靶点
研究者通过生物信息学分析和功能性筛选，从122种Gq偶联的GPCR中，精准锁定CYSLTR2和P2RY6是神经酰胺的潜在受体。
实验显示，C16:0神经酰胺能有效激活这两种受体介导的Gq信号通路，其在巨噬细胞和内皮细胞中均能诱导浓度依赖性响应，半最大有效浓度（EC50）分别为0.33 μM和2.6 μM。
值得注意的是，单细胞测序发现这两种受体在巨噬细胞中的表达水平更高，这解释了为何神经酰胺在巨噬细胞中能引发更强的炎症效应。
触发炎症通路
神经酰胺一旦与CYSLTR2或P2RY6结合，便会激活下游的Gq信号通路。
这导致细胞内IP3迅速积累和钙离子浓度升高，从而触发了NLRP3炎症小体的激活，最终促使巨噬细胞和内皮细胞大量释放促炎因子IL-1β。
实验证明，使用特异性Gq抑制剂YM254890，可以有效阻断神经酰胺引起的钙离子增加和IL-1β生成，证实了Gq信号通路在此过程中的核心地位。
动物模型验证
在高脂饮食诱导的动脉粥样硬化小鼠模型中，补充C16:0神经酰胺显著增加了斑块面积，且这一效应不依赖于血脂水平的改变。
关键的是，在Cysltr2或P2ry6基因敲除的小鼠中，神经酰胺的“助燃”作用被显著削弱，双敲除小鼠的斑块减少效果更为明显。
在模拟慢性肾脏病的5/6肾切除小鼠模型中，敲除或使用药物拮抗这两个受体，同样能有效减轻动脉粥样硬化，证明了该机制在复杂病理条件下的普适性。
结构机制解析
为从最根本上理解作用机制，研究者利用单颗粒冷冻电镜技术，成功解析了C16:0和C20:0神经酰胺与CYSLTR2受体结合的三维结构。
结构图像清晰地显示，神经酰胺通过一个独特的倾斜状通道进入CYSLTR2的结合口袋，其结合方式与其它已知的GPCR配体截然不同，并引发了显著的受体构象变化。
这一高分辨率的原子结构为后续开发针对CYSLTR2和P2RY6的精准靶向药物提供了至关重要的蓝图。
这项研究不仅揭示了神经酰胺作为独立风险因子加剧动脉粥样硬化的完整分子通路，更重要的是，它将CYSLTR2和P2RY6确立为极具潜力的新药靶点。这为开发超越传统降脂疗法的新型药物，尤其是为慢性肾脏病等特殊患者群体带来希望。未来，靶向这些受体的药物能否成功转化为临床应用，为心血管疾病治疗带来新的突破？
