45. 一个小药片,改善勃起功能,缓解排尿困难,延长射精潜伏期,一文总结:
1、改善勃起功能:
世界卫生组织推荐的勃起功能障碍(ED)一线治疗药是磷酸二酯酶5(PDE)抑制剂,其作用机制是通过抑制主要表达于阴茎海绵体的PDE5,提高海绵体血管平滑肌细胞内
cGMP浓度,降低胞质内钙浓度,引起平滑肌舒张,阴茎血流量增加从而勃起。他达拉非是一种长效效PDE抑制剂,其疗效可维持36h,口服吸收不受食物和酒精的影响,这使他达拉非在临床应用中有其独特之处。ED的本质是血管内皮损伤性疾病,内皮损伤所致的NO-cGMP信号通路传导异常在ED的发病机制中其重要作用,因此,按需给药方式很难从根本上治愈ED,最近的研究表明,持续长期规律服用PDE5-Is效果更好,甚至可以达得根治的效果。临床研究证实,小剂量长期(3个月)使用他达拉非未发生严重不良反应,常见的不良反应有颜面潮红、鼻塞、头晕、腰背痛等,且多为轻至中度,能自行缓解,不影响疗程。
2、缓解排尿困难:
勃起功能障碍(ED)和良性前列腺增生症(BPH)/下尿路症状(LUTS)之间有一些共同的常见危险因素,包括年龄,糖尿病,肥胖,高血压和性腺功能低下,其中年龄是最重要的危险因素之一。一项以人群为基础的大样本流行病学调查,经过多重线性回归分析证实LUTS是ED的独立危险因素,且其危险性超过糖尿病、高血压、高脂血症。虽然目前对ED和BPH/LUTS之间具有相互联系的发病机制尚未完全清楚,但他们共有的几个病理生理机制已经为他达拉非改善BPH/LUTS提供了依据,包括盆腔NOS/NO生物利用度减少,增加Ras同源基因家族成员Rho A/Rho激酶活性,cGMP活性减退,盆腔动脉粥样硬化致盆腔缺血,自主神经过度兴奋,调控平滑肌收缩的细胞信号通路紊乱,雄激素改变以及局部炎症等。
PDE-5i可以降低Rho A激酶活活,松弛尿道口平滑肌,逆转尿流动力学参数的恶化,同时还增加了下尿路组织的动脉血供,尤其是膀胱颈部和前列腺组织的血供,缓解其局部缺血缺氧症状,改变膀胱传入神经活动过程,抑制前列腺基质细胞增生,从而改善排尿困难等下尿路症状。由此我们总结,他达拉非改善FPKRP术后患者LUTS的可能机制为:PDE5同工酶在前列腺等下尿路的广泛分布;改善下尿路氧化;松弛膀胱、前列腺及其供应动脉的平滑肌,增加组织的血供;增生与下尿路基底细胞分化的负反馈,促进平滑肌和上皮细胞增殖;膀胱及前列腺血液供应增加以及降低膀胱传入神经的兴奋性。
3、延长射精潜伏期:
传统观点认为早泄(PE)大都为心理性原因。非器质性PE的主要原因是精神心理因素所作用,精神心理因素可以影响高级性神经中枢的兴奋或抑制,促使射精中枢反应,使射精时间失去随意控制从而引起PE。而普遍认为持续存在的心理性因素可能加重了潜在器质性因素而至PE。焦虑、紧张、不安等精神因素在其中起着重要的作用。目前虽然已有相当多的药物被临床试用于PE治疗,并能提供一定程度的疗效,但因不良反应和使用方便程度等因素导致临床应用受到限制。
氟西汀是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs),可抑制神经突触对5-HT的再摄取,可明显延长阴道内射精潜伏期(IELT),因而成为治疗PE有效的一线药物。目前临床常用的SSRIs有起效慢、半衰期,存在因长期服药导致药物蓄积可能引起SSRIs相关不良反应加重的风险,如恶心、困倦、认知缺损、性欲下降和阴茎勃起功能障碍(ED)等。
他达拉非是一种5型磷酸二酯酶(PDE5)的拮抗剂,主要用于治疗阴茎勃起功能障碍(ED),其治疗PE的可能的中枢机制是降低中枢的交感传出;可能的外周机制是由于射精管、输精管、精囊和前列腺等的平滑肌内存在PDE5,通过阻断PDE5,使上述各部位平滑肌细胞内的环磷酸鸟苷水平升高,平滑肌松弛舒张,使IELT得以延长。
临床研究表明,PE和ED具有相一致或类似的病理生理过程,即PE和ED都可能存在交感神经系统兴奋性升高,肾上腺素释放增加,降低射精阈值并使阴茎海绵体平滑肌收缩导致ED。有学者提出PDE5抑制剂能否和SSRIs合用的问题,并初步结果表明PDE5抑制剂和SSRIs合用耐受性较好。