重磅论文：糖尿病或可逆转，意大利团队破解β细胞恢复密码

2型糖尿病（T2D）作为全球性流行病，主要源于胰岛β细胞功能障碍和逐渐丧失，导致胰岛素分泌不足。尽管传统观点认为β细胞损伤不可逆，但临床观察显示，减重手术、低热量饮食或某些药物可诱导T2D缓解，伴随β细胞功能部分恢复。这引发了科学界对β细胞可塑性的探讨。2025年10月10日，意大利比萨大学和比利时布鲁塞尔自由大学的研究团队在《Science Advances》上发表的一项突破性研究，系统考察了来自21例T2D供体和15例非糖尿病（ND）供体的胰岛。通过体外培养，研究证实T2Dβ细胞在脱离高糖环境后可显著恢复葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）功能，揭示了潜在分子机制，并验证了JAK抑制剂巴瑞替尼作为治疗靶点的潜力。这一发现不仅挑战了T2D的“不可逆”认知，还为精准干预提供了转录组学依据。

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图片来源：论文截图（上海共荣SAT-3D Team提供）

#1 β细胞的功能恢复：脱离高糖环境的“重生”

研究采用胶原酶消化和密度梯度纯化从36例器官供体分离胰岛，并在生理葡萄糖（5.5 mM）条件下培养3天。基线评估显示，T2D胰岛的胰岛素刺激指数（ISI，高/低葡萄糖胰岛素释放比值）显著低于ND组，主要因低葡萄糖下基础胰岛素释放升高和高葡萄糖下分泌受损。培养后，60%的T2D胰岛（13/21例，改善者）ISI中位数提升1.6倍（P<0.05），低葡萄糖释放稳定而高葡萄糖释放增加（双因素ANOVA，P<0.01）。相比之下，非改善者（8例）ISI无变化或下降，与ND胰岛类似。在5例T2D胰岛中，11.1 mM中度高糖培养则未见改善，强调生理血糖环境的关键性。形态学分析证实，改善者β细胞凋亡率低（0.03±0.02%），转录组解卷积显示β细胞比例稳定。这一结果表明，T2Dβ细胞具有内在可塑性，脱离体内糖尿病微环境后可“重生”，类似于临床减重干预后的缓解率（50-60%）。

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图片来源：论文截图（上海共荣SAT-3D Team提供）

#2 转录组分析：分子机制的解码

为揭示恢复机制，研究对5例改善者和5例非改善者T2D胰岛（培养前后）进行RNA测序（Illumina平台，edgeR和limma分析，FDR<0.05）。改善者中438个差异表达基因（DEGs，233上调、205下调），远少于非改善者的1512个。改善者上调基因包括能量代谢相关PPARGC1A、离子转运SLC17A4和炎症调控CIITA/CXCL9，下调则针对炎症因子如IL13RA2和SOCS3。基因集富集分析（GSEA）显示65个正向和362个负向通路富集，其中独特正向通路为“胰岛素分泌正调控”（涉及PFKFB2、PDX1、NKX6.1等β细胞身份基因）。此外，17个DEGs携带T2D GWAS变异（如下调C2CD4B与风险降低eQTL一致），46/48 DEGs与脂毒性/糖毒性洗脱恢复重叠（超几何检验显著）。213个DEGs与ISI变化相关（如上调SYT8促进胞吐，下调IL24抑制炎症），为功能恢复提供了分子蓝图。

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图片来源：论文截图（上海共荣SAT-3D Team提供）

#3 治疗靶点识别与巴瑞替尼验证

基于改善者前150 DEGs签名，Connectivity Map和iLINCS挖掘预测JAK、PI3K和MEK抑制剂为化学扰动剂。JAK通路因其抗炎作用脱颖而出。体外验证中，巴瑞替尼（4 μM）部分逆转INS-1E细胞高糖/棕榈酸/细胞因子诱导的GSIS缺陷，并恢复线粒体形态。在6例T2D胰岛中，巴瑞替尼提升ISI约30%（P<0.05），无ND影响；RNA-seq显示上调INS交互蛋白TNNI2、下调糖脂毒性诱导IL24。单细胞数据证实T2D β细胞ISG评分升高30%（P<0.0001）。体内，db/db小鼠4周口服巴瑞替尼（20 mg/kg）维持体重，OGTT胰岛素AUC增加（P<0.01），提示分泌保护。这些证据确立巴瑞替尼改善β细胞功能的潜力。

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结语

这项研究首次证明人类T2Dβ细胞的动态可塑性，通过转录组签名揭示炎症-代谢轴的核心作用，并为JAK抑制剂等药物重定位铺平道路。未来，结合临床干预或延长培养，或将推动T2D从管理向逆转转型，提升患者生活质量。在糖尿病日常管理中，上海共荣医学科技于卉泉博士团队发明的SAT-3D膳食诊断和饮食行为训练系统，可通过个性化营养指导辅助维持生理血糖，支持β细胞恢复机制的激活。

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