回顾ADC与TPD的产业沉浮，深入剖析新兴技术DAC的发展轨迹。从资本狂热到理性回归，这篇文章揭示了前沿生物技术演进中的挑战与机遇，为观察行业动态提供了独特视角。
智能速览
ADC历经三代发展，从早期挫折到如今的理性沉淀。
PROTAC为代表的TPD技术在国内兴起后，正经历去泡沫化过程。
DAC作为ADC与TPD的结合体，在资本推动下迅速崛起。
高DAR值聚集和低DAR值药效不足是DAC面临的主要技术瓶颈。
首个进入临床的DAC分子ORM-5029暂停试验，行业进入冷静期。
Seagen与Nurix曾以34亿美元合作，一度引爆DAC领域。
精华内容
要理解DAC的现状，不妨先看看其前辈ADC与TPD走过的路，历史的相似性总能给后来者启示。
前辈之路：ADC与TPD
抗体偶联药物（ADC）的发展并非一帆风顺。首款ADC药物Mylotarg在2000年获批，却因致死肝毒性于2010年撤市，给行业带来重创，直到2017年才重新获批。此后，二代ADC的成熟和三代ADC的突破让行业复苏，但也经历了2022年同质化严重导致的泡沫破裂，如今正步入理性发展阶段。
靶向蛋白降解剂（TPD）同样在波动中前进。自2001年PROTAC概念提出，到2018年Arvinas上市，行业迅速兴起。2019至2021年，国内首批玩家入局，引发泡沫。然而2022至2025年，多个分子临床结果不及预期，部分项目停滞，好在2024年底有个别分子取得进展，行业开始回归理性。
新星崛起：DAC的诞生
抗体偶联降解剂（DAC）是ADC与TPD技术融合的产物。2017年，基因泰克提交了首份DAC专利，标志着技术萌芽。2019至2020年，正值ADC第二次爆发前夜，Enhertu惊艳的临床数据与TPD技术的兴起，促使两个领域激烈碰撞。2020年，基因泰克在线发表了首篇关于DAC（CLL1-BRD4）的文章，其临床前数据不仅展示了药效与安全性，更精准地指出了ADC药物payload活性不足和脱靶的痛点，为DAC的发展铺平了道路。
资本狂热：交易与合作
DAC的潜力迅速点燃了资本市场的热情。2021年6月，Debiopharm与韩国Ubix Therapeutics达成首笔DAC合作。2022年4月，Orum公布的ORM-5029（HER2-GSPT1）临床前数据惊艳，进一步助推了这股热潮。
2022至2024年，全球DAC领域迎来交易高峰，总额超50亿美元。罗氏、辉瑞、Seagen等ADC巨头纷纷布局。标志性事件是2023年9月，Seagen与Nurix达成34亿美元的合作，以及同年11月，BMS以超1亿美元收购了Orum的ORM-6151（CD33-GSPT1）。2024年7月，Orum与Vertex的合作金额更是高达9.45亿美元。
理性回调：挑战与反思
从2024年下半年开始，DAC领域热度骤降。技术瓶颈是主要原因：早期DAC分子存在两难困境，高DAR值（药物抗体比）容易导致抗体聚集，影响药代动力学；而低DAR值则降解活性不足，药效有限。此外，靶点同质化问题严重，尤其是在GSPT1靶点上，许多早期项目缺乏差异化，泡沫被戳破。
最沉重的打击来自2025年4月，首个进入临床I期的DAC分子ORM-5029因故停止试验。这一事件直接为火热的DAC交易市场泼上冷水，迫使行业从狂热转向冷静，开始重新审视技术的成熟度和开发策略。
DAC的短暂狂热与迅速回调，是创新药研发周期性波动的缩影。回归理性，直面技术挑战，或许才是踏向成功的第一步。未来，哪些靶点和分子设计能真正跑出来？
