北大团队“特洛伊木马”策略，攻克冷肿瘤难题

针对现有免疫治疗对“冷肿瘤”应答率低的难题，北大团队在《Nature》发表最新成果。该研究利用“特洛伊木马”策略，通过降解免疫检查点并耦联抗原呈递，迫使癌细胞“自曝”并唤醒沉睡的免疫细胞，为攻克癌症免疫耐受提供了全新路径。

智能速览

• 现有免疫治疗对非小细胞肺癌等超60%患者无效，核心在于肿瘤“隐身”

• 北大团队研发iVAC技术，实现免疫检查点降解与抗原递送双重功能

• 利用CMV病毒抗原唤醒患者体内庞大的“旁观者T细胞”参战

• 动物实验显示iVAC抗肿瘤效果显著优于单独使用免疫检查点阻断疗法

• 该技术已在临床病人来源的肿瘤类器官中验证成功

精华内容

针对肿瘤免疫耐受的难题，这项研究创造性地将膜蛋白靶向降解技术与疫苗策略深度融合，开辟了“降解+”的全新应用维度。

免疫治疗困境

肿瘤免疫治疗虽改变了治疗格局，但临床数据显示，以非小细胞肺癌为例，仍有超过60%的患者对现有疗法不应答。核心原因在于肿瘤细胞通过下调抗原呈递机制实现“隐身”，导致肿瘤微环境中缺乏特异性T细胞，形成了难以被免疫系统识别的“冷肿瘤”。

iVAC设计原理

团队研发了“瘤内疫苗嵌合体”（iVAC），这是一种仅有18kDa的小分子。它包含靶向PD-L1的纳米抗体、触发胞吞的降解子及免疫肽段。该分子能高效富集于病灶，在解除免疫“刹车”的同时，迫使癌细胞像树突状细胞一样摄取并呈递外源抗原，完成“特洛伊木马”式的细胞重编程。

唤醒沉睡军团

研究利用全球感染率超80%的巨细胞病毒（CMV）作为抗原来源。多数人体内拥有针对CMV的记忆型T细胞，它们虽无法识别肿瘤但数量庞大。负载CMV抗原的iVAC分子能精准唤醒这支“沉睡军团”，使其转而识别并杀伤肿瘤，建立了长效的抗肿瘤免疫响应。

实验验证成效

在人源化小鼠实验中，iVAC显著抑制了肿瘤生长，其效果强于单独使用免疫检查点阻断疗法。更重要的是，在临床患者来源的肿瘤类器官模型中，iVAC有效激活了10余例不同癌症患者体内的记忆型T细胞，成功实现了对自体肿瘤的高效杀伤，展现出巨大的临床转化潜力。

这一研究不仅拓展了膜蛋白靶向降解技术的应用边界，更通过“移花接木”利用机体固有免疫资源，解决了特异性T细胞不足的难题。随着临床转化的推进，这种将肿瘤转化为疫苗的策略有望为更多癌症患者带来生存希望。