喝蛋白粉会影响尿酸？这项针对男性的研究，值得尿酸偏高的人看看

近年来，体检报告上"尿酸偏高"四个字越来越常见。不少成年男性正处于血尿酸轻度升高的区间——尚未达到用药标准，医生通常只叮嘱"注意饮食"，但长期指标偏高带来的代谢风险同样不容忽视。数据显示，全球高尿酸血症患者约达10亿，仅在日本，约30%的成年男性受累，男女比例高达10:1。更值得警惕的是，血清尿酸（SUA）水平升高不仅与痛风直接相关，还与肥胖、糖尿病、高血压、心血管疾病及慢性肾脏病等多种代谢问题密切相连。虽然多数患者早期并无明显症状，但为降低长期健康风险，将SUA维持在<6.0 mg/dL已成为普遍共识。

对这类"高不成低不就"的人群来说，膳食调节正是最重要的干预路径。饮食是绕不开的关键一环——富含嘌呤的红肉、鱼类会推高尿酸，很多人以为少吃肉、少吃海鲜就够了，却往往忽略了一个既熟悉又容易被低估的食物：乳制品。流行病学研究早就发现，常吃乳制品的人，血清尿酸水平反而更低；来自苏格兰、美国和巴西的研究也均提示，乳制品摄入与血清尿酸水平降低相关。但靠每日大量摄入酪蛋白和乳白蛋白（约80 g/day）显然难以实现。

那么，有没有一种更切实可行的方案？近年研究带来了新线索：乳清蛋白水解后产生的生物活性肽，能在体外抑制黄嘌呤氧化酶——这正是尿酸生成的关键酶。这意味着，每天仅需5g的乳清蛋白水解物（WPH），或许就能从源头给尿酸"踩刹车"。它能否在真实人体中奏效？一项随机、双盲、平行组、安慰剂对照的临床试验，用12周的严谨探索，为高尿酸血症的日常管理给出了值得关注的答案。

摄入乳清蛋白水解物对成年男性血清尿酸水平的影响:一项随机、双盲、平行组、安慰剂对照研究

摘要

血清尿酸（SUA）水平升高与多种疾病相关。乳清蛋白水解物（WPH ：产品名MWPH）含有多种生物活性肽，在体外表现出黄嘌呤氧化酶抑制活性。这项随机、平行组、安慰剂对照研究评估了补充WPH对空腹SUA水平为6.0–7.9mg/dL的成年男性SUA水平的影响。参与者每天服用5.0 g WPH或安慰剂，持续12周。研究主要终点SUA在12周后， WPH组较安慰剂组显著降低（p=0.004）。此外，WPH还含有在体外抑制细胞内脂肪蓄积的肽类，在本研究中，12周后WPH组的BMI较安慰剂组显著降低（p=0.002）。在未接受药物治疗的健康受试者亚组中，WPH还改善了血清肌酐（p=0.009）和估算肾小球滤过率（p=0.010），表明其存在潜在的肾脏获益。在整个试验期间未观察到严重不良事件或副作用。研究结果表明，补充WPH可有效降低SUA水平并改善肾功能，为管理高尿酸血症及相关代谢疾病提供了一种有前景的膳食干预手段。

1 .引言 

血清尿酸（SUA）水平升高可导致痛风，并与肥胖、糖尿病、高血压、心血管疾病及慢性肾脏病相关（Kutzing and Firestein 2008；Raya-Cano et al. 2022）。全球高尿酸血症患者人数约为10亿，尽管不同国家对高尿酸血症的定义略有差异。其发病率随性别、年龄和种族而异。在日本，高尿酸血症的男女比例约为10:1，约30%的成年男性受累（Du et al. 2024）。虽然多数患者无症状，但为降低健康风险，SUA水平应维持在<6.0 mg/dL（Richette et al. 2017）。

高尿酸血症的诱因包括遗传和环境因素，如饮食。富含嘌呤的食物，（尤其是红肉、鱼类这类高蛋白食物）会升高尿酸水平。相比之下，乳制品嘌呤含量很低（Kaneko et al. 2014; Kaneko et al. 2020），因此通过日常摄入导致高尿酸血症的可能性较低。来自苏格兰、美国和巴西的流行病学研究表明，摄入乳制品可降低血清尿酸水平（Choi et al. 2004; Poletto et al. 2011; Zgaga et al. 2012）。酪蛋白和乳白蛋白降低尿酸水平的效果优于大豆蛋白（Garrel et al. 1991）。然而，每日摄入大量酪蛋白和乳白蛋白（80 g/day）是难以实现的。

乳清蛋白水解物（WPH）在体外已显示出黄嘌呤氧化酶（XO）抑制活性，具备降低血尿酸水平的潜力。此外，WPH在体外还可减少脂肪细胞的脂肪蓄积（Hirose et al. 2024）。

本研究旨在通过一项随机临床试验，探究补充WPH（5.0g/day）持续12周对空腹SUA水平为6.0–7.9mg/dL的成年男性SUA水平的影响，同时评估了估算肾小球滤过率（eGFR）。

结果

1. 基线特征

图1展示了受试者流程图。在签署知情同意书的131名受试者中，71人被随机分配至活性组（n = 36）或安慰剂组（n = 35）。分组后，活性组有1名受试者不符合纳入标准，因此摄入期开始时两组各纳入35名受试者。安全性分析共纳入70名至少食用过一次受试样品的受试者。在摄入期间，每组各有1名受试者退出，最终共68名受试者完成了研究（活性组 n = 34；安慰剂组 n = 34）。5名受试者（活性组 n = 3；安慰剂组 n = 2）的摄入率 < 75%，另有3名受试者（活性组 n = 1；安慰剂组 n = 2）在研究期间开始进行高强度运动，因此，共有8名受试者因未依从方案而被排除。用于疗效分析的符合方案集（PPS）共纳入60名受试者（PPS各组 n = 30）。

图 1 .受试者流程图。

8名正在服用代谢综合征相关药物的受试者在在研究开始时参与研究时没有出现问题（活性组，n=5；安慰剂组，n=3）。另对健康亚组进行了一项单独的探索性分析，排除了正在服药者（活性组，n=25；安慰剂组，n=27）。该亚组的基线特征见表S1。

表1 . ITT组与PPS组的基线特征。

表1显示了意向治疗（ITT）组和符合方案集（PPS）组的基线特征。活性组与安慰剂组在基线特征上无显著差异。相比之下，在第12周时，活性组的体重和BMI显著低于安慰剂组（体重，p=0.002；BMI，p=0.002；表2）。仅在摄入期结束后，活性组的体重（p<0.001）和BMI（p<0.001）才出现显著下降。同样，在健康亚组中也观察到两组之间的显著差异，且仅在第12周时活性组出现下降（体重，p<0.001；BMI，p<0.001；表S2）。

表2 . PPS组BW和BMI的变化。

我们在第0周和第12周访视时,采用膳食问卷调查受试者前一日的饮食情况，未发现膳食内容有显著变化。从第0周到第12周，ITT组和PPS组的酒精摄入量有所增加；然而，两组在第0周（p=0.808）和第12周（p=0.221）的酒精摄入量均无显著差异。

2. SUA（血清尿酸）水平

表3汇总了SUA结果。在第12周时，活性组的SUA水平较安慰剂组显著下降（p=0.004）。我们还对SUA水平正常者（6.0–7.0 mg/dL）进行了分层分析，结果显示，在第12周时活性组的SUA水平较安慰剂组显著下降（p=0.032）。活性组在试验期结束后也表现出SUA水平的显著下降（轻度+正常范围，p<0.001；正常范围，p=0.013）。

表3 . PPS组血清尿酸水平的变化。

在健康亚组中，第12周时活性组的血尿酸水平显著低于安慰剂组（p=0.014；表S3）。活性组在摄入后观察到SUA水平显著下降（p=0.010）。在健康亚组中，也观察到活性组的SUA水平显著下降（p=0.025）。一项探索性分析比较了第12周时SUA水平达到≤6.0 mg/dL的受试者人数，结果显示活性组有7名受试者、安慰剂组有1名受试者达到该阈值。Fisher精确检验得出的p值为0.052；当限定在正常范围内时，p值为0.042。

表4 . PPS组中的参数变化。

在活性组中，尿液尿酸排泄量没有显著增加（EUA ；表4，表S4）。CUA、Ccr及CUA/Ccr在组间及组内均无显著差异。根据相关指南，按照EUA和CUA值对受试者进行了表型分型。第0周时，没有受试者属于混合型高尿酸血症。除安慰剂组中2名受试者属于正常型分类外，其余所有受试者均属于尿酸排泄减少型或肾脏排泄减少型。各组之间的分类类型无显著差异（p=0.261）。第12周时，活性组有4名受试者、安慰剂组有1名受试者转为正常型，但各组间各类型的分布无统计学偏倚（p=0.203）。

3.肾功能标志物

第12周时，活性组的血清肌酐水平低于安慰剂组（表4）。与第0周相比，活性组第12周的血清肌酐显著下降（p=0.004）。第12周时，两组间的eGFR无显著差异，但与第0周相比，活性组第12周观察到的eGFR显著升高（p=0.010）。在健康亚组中，第12周时活性组的血清肌酐和eGFR较安慰剂组显著改善（肌酐，p=0.009；eGFR，p=0.010；表S4）。然而，与第0周相比，仅活性组第12周的血清肌酐和eGFR显著改善（肌酐，p=0.001；eGFR，p=0.003）。

4.安全性

研究期间，通过受试者日记以及血液和尿液检测，共报告了52例不良事件。所有不良事件均不严重，且主要研究者未发现不良事件与受试食品之间存在因果关系。两组的发生率均为n=16/35，组间无显著差异（p=1.0）。

讨论

我们开展了一项临床试验，旨在研究持续摄入含5.0 g WPH的食品对SUA水平的影响。主要结局指标SUA水平在摄入12周后，活性组显著低于安慰剂组，这表明持续摄入WPH可降低SUA水平处于轻度及正常范围（6.0–7.9mg/dL）个体的SUA水平。根据日本痛风与尿酸及核酸学会2018年修订版指南，日本痛风的临床判断阈值为6.0 mg/dL。肾脏损伤的预防医学阈值同样为6.0 mg/dL。在摄入WPH 12周后，受试食品组有7名受试者的SUA水平达到6.0 mg/dL或以下。WPH对尿酸水平的效应量被认为具有临床意义。

受试者被要求在受试食品干预前后坚持记录每日饮食日记，并确认这些日记反映的是其日常典型膳食方案。因此，我们认为所观察到的效应可归因于WPH。

我们通过测定EUA和CUA，考察了尿酸降低是否具有尿酸排泄类型特异性。在第12周时，两组之间的分布类型未观察到显著差异。活性组中在第12周转为正常排泄型的4名受试者，其中3名为尿酸排泄减少型，1名为肾脏负荷型。基于这些结果，WPH可能不区分排泄类型均有效。Toda等报道，WPH含有功能性四肽LDQW，可抑制XO（Toda等，2025）。抑制XO可降低SUA水平，因此，就排泄类型而言，WPH的疗效没有差异（Du等，2024）。

我们还观察到，活性组在12周后血清肌酐水平显著下降，同时eGFR显著升高。尽管PPS各组之间在肌酐水平和eGFR上无显著差异，但在健康亚组中两组之间存在显著差异。由于健康亚组中活性组的肾功能标志物改善更为明显，这提示高尿酸水平和代谢综合征的存在均可能增加肾脏负担。这些发现与有关早期代谢综合征及高SUA水平患者肾功能的相关报道一致（Xu等，2024）。

既往研究已探讨了乳制品对尿酸水平的影响。乳清水解产物中的特定氨基酸序列已被证实具有XO抑制活性，并可在啮齿动物模型中抑制尿酸水平升高（Qi et al. 2022；Qi et al. 2023；Xu，Gong，et al. 2024）。已有文献报道，在由氧嗪酸钠诱导的高尿酸血症伴肾功能障碍大鼠模型中，水解乳清蛋白可降低尿酸水平（Qi et al. 2021）。乳源含色氨酸二肽在体外实验中显示出XO抑制特性，虽然效力不及别嘌醇（一种高尿酸血症治疗药物），但因其来源于食品，可能产生的副作用更少（Nongonierma and Fitzgerald 2012）。

与尿酸水平相比，关于肾功能与乳制品关联的研究报道较少。一篇关于慢性肾脏病与乳制品的综述指出：纳入的7项研究中有5项显示，乳制品（尤其是低脂乳制品）可预防慢性肾脏病的发生及eGFR的快速下降，而另外2项研究报告则未观察到显著效果（Eslami和Shidfar，2018）。

由NAD(P)H氧化酶激活和表达引起的氧化应激与高尿酸血症、肾病及代谢综合征有关（Roumeliotis等，2019）。乳清水解物已被证明具有抗氧化活性（Blanca Hernández-Ledesma等，2005；Pihlanto，2006），这表明乳清来源的肽可通过抗氧化作用改善肾功能。除抑制XO外，这些肽还可能具有抗肥胖特性。代谢综合征、高尿酸血症和肾功能障碍之间相互关联，WPH的抗肥胖作用可能有助于缓解高尿酸血症和肾功能障碍。既往一项体外研究表明，WPH含有LDQW肽，该肽可抑制脂肪细胞分化并上调参与脂质代谢的基因（Hirose等，2024）。本研究中观察到的体重减轻可能反映了体脂的减少。

在研究期间，摄入WPH（5g/ day）未出现严重不良事件。在此前的一篇综述中，乳清及乳清肽在大量用于婴儿配方奶粉和运动员使用时，其安全性得到了证实，没有任何毒性方面的担忧（Zhao和Ashaolu，2020）。这些结果支持了每日摄入的安全性。

本研究存在若干局限性。本研究仅纳入男性参与者，这反映了日本男性高尿酸血症发病率较高的情况。然而，肾损伤的发病率在男性和女性之间的差异较小，比例约为2:1（Shiraishi等，2023）。由于发布了COVID-19紧急状态，因此在第4周和第8周无法进行观察。因此，我们无法追踪12周期间BMI、SUA和eGFR的改善情况。此外，研究期间未收集连续膳食记录。了解这些因素之间的关系有助于阐明WPH的潜在机制。招募期正值COVID-19疫情早期阶段。尽管样本量设定为120人，但仅有71名参与者符合纳入标准。尽管如此，观察到的效果表明WPH可能具有超出预期的效力。

结论

摄入5.0 g WPH可显著降低血尿酸水平轻度升高个体的血清尿酸（SUA）水平并改善估算肾小球滤过率（eGFR）。WPH还可显著降低BMI。这些发现表明，无论尿酸水平如何，WPH都可能有助于改善肾功能障碍和肥胖问题。

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