气流流型检测仪 篇二：气流流型测试法规指南：灌装操作中的重点突破！

气流流型研究也叫气流可视化研究或者烟雾研究（smoke studies）,是为了确认无菌工艺处理设施设备中的气流是否为单向气流模式。国内外的监管机构在对无菌制剂生产场地进行检查时，气流流型测试（烟雾研究）是必看的内容，FDA也因此开出过很多关于烟雾研究缺陷的警告信，也是目前国内众多制药企业必做的一项测试。

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一、法规指南要求

中国GMP附录1-无菌药品

第三十二条：在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力。

应当特别保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域。

当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性或活病毒、活细菌的物料与产品时，空气净化系统的送风和压差应当适当调整，防止有害物质外溢。必要时，生产操作的设备及该区域的排风应当作去污染处理（如排风口安装过滤器）。

第三十三条：应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）。

EU GMP附录1-无菌药品

4.4 无菌药品生产所用洁净间有4个级别：

A级区: 高风险操作或无菌连接用的采用首风保护的关键区域（例如，无菌工艺线、灌装区、胶塞容器、敞开的安瓶和西林瓶）。一般来说，这种条件采用的是局部气流保护，例如单向流、工作站、RABS或隔离器。整个A级区的单向流的保持情况要有证据证明并经过确认。应通过设施、设备、工艺和程序设计尽可能减少操作工对A级区的直接干预(例如，无屏障和手套技术保护下)。

B级区：用于无菌制备和灌装，它是A级区(不是隔离器时)的背景环境。如果使用了传送孔传送已灌装、已密封的产品至相邻低级别洁净间，则应进行气流可视化研究证明低级别洁净间的空气不会侵入B级区。应对压差进行连续监测。如果使用了隔离器技术，则可考虑使用低于B级的洁净间。

扩展解读：新版附录，明确增加了气流流型的研究范围

B/C: 灌装机(冻干机) - 盖机 的传送孔;

B/C: 隧道烘箱-灌装机 的传送孔；

B/C: 为实现部分液体物料跨级别传输，在墙体上预留的可拆卸穿墙管。

4.15 洁净室和洁净区域内的气流模式应可视化，证明气流没有从较低等级区域进入到较高等级区域，并且空气不会从不太洁净的区域（例如地板）或经过可能转移污染的操作员或设备移动到较高级别的区域。如果需要单向流，应进行可视化研究以确定合规性。

当已灌封的产品通过一个小的出口转移到较低等级的相邻洁净室时，气流可视化研究应证明空气不会从较低等级的洁净室进入B级洁净室。当空气流动显示出对洁净区或关键区域的污染风险时，应采取纠正措施，例如改进设计。

静态和动态（例如模拟操作员干预）都应进行气流模式研究。应保留气流模式的视频记录。在确定设施的环境监测计划时，应考虑空气可视化研究的结果。

4.20 隔离器或者RABS的背景环境应该确保污染转移的风险最低。

隔离器：

应该在开放式隔离器的接口处进行气流模式研究，以证明没有空气侵入。

RABS:

用于无菌工艺的RABS的背景环境应至少对应于B级，并且应进行气流模式研究以证明干预期间没有空气进入，包括开门（如果适用）。

4.25 洁净室和洁净空气设备确认是评估分级洁净室或洁净空气设备与其预期用途的合规水平的整体过程。作为EU GMP附录15的确认要求的一部分，洁净室和清洁空气设备的确认应包括（如果与装置的设计/操作相关）：气流方向测试和可视化研究。

4.30 单向气流系统供应的风速应在确认方案中明确说明，包括风速测量的位置。应设计、测量和保持合适的风速，以确保适当的单向空气流动为工作位置的产品和暴露组件提供保护（例如发生高风险操作的地方以及产品和/或组件暴露的地方）

单向气流系统应在工作位置提供0.36-0.54m/s（指导值）范围内的均匀风速，除非CCS另有科学证明。气流可视化研究应与风速测量相关。

4.31 应确定洁净室的微生物污染水平，作为洁净室确认的一部分。采样点的数量应基于有文件记录的风险评估、房间分级结果、气流可视化研究以及对该区域要进行的工艺和操作的知识。

7.18 对生产工艺不重要的清洁区域的活动应保持在最低限度，尤其是在进行无菌操作时。人员的移动应缓慢、受控且有条不紊，以避免由于过度剧烈的活动而导致颗粒和微生物的过度脱落。

进行无菌操作的操作人员应始终坚持无菌技术，以防止气流变化可能将质量较低的空气引入关键区域。应限制靠近临界区的运动，并应避免阻碍单向（首过空气）气流的路径。应考虑将气流可视化研究的回顾作为培训计划的一部分。

8.112 环境控制和监测程序应考虑BFS工艺产生的运动部件和复杂的气流路径以及工艺的高热量输出的影响，（例如通过使用气流可视化研究和/或其他等效研究）。环境监测计划还应考虑空气过滤器配置、空气过滤器完整性、冷却系统完整性、设备设计和确认等因素。

8.126 冻干机装载（和卸载，冻干后物料仍未密封并暴露的情况）的设计要点，包括但不限于：转移装置和装载区的通风不应对气流模式造成不良影响。

9.22 当进行无菌操作时，应采用多种方法经常进行微生物监测，例如沉降碟、定量空气采样、手套、洁净服和表面采样（例如棉签擦拭和接触碟）。应在CCS中论证所使用的采样方法的合理性，应证明不会对A级和B级的气流模式造成不利影响。在操作结束时应监测洁净室和设备表面。

FDA无菌工艺指南对烟雾测试要求

第三章FDA无菌工艺指南对烟雾测试要求

Class100 (ISO 5) 关键区域

适当的洁净区设计和控制可防止关键区域出现湍流和滞留空气。一旦建立了相关参数，至关重要的是评估气流模式是否是湍流或涡流，这些湍流或涡流可以成为空气污染物的来源和滞留原因（例如来自相邻的较低分类区域）。

应在关键区域进行原位气流流型分析，以证明动态条件下的单向气流和吹扫产品的清洁作用。研究应有详细的书面结论，并包括对无菌操作（例如干预）和设备设计影响的评估。

已发现录像带或其他研究记录机制在最初评估气流以及促进评估后续设备配置变更方面是有用的辅助手段。重要的是要注意，即使是成功确认的系统也可能因操作、维护或人员操作不当而受到损害。

仅对HEPA实施泄漏测试不足以监测过滤器性能。对过滤器属性进行定期监测很重要，例如监测通过过滤器（以及相对于相邻过滤器）的风速均匀性。风速的变化会引起湍流，从而增加污染的可能性。

单向流风速应在距过滤器面6英寸处（15cm左右）并在关键区域的HEPA过滤器工作表面附近的具体规定距离处测量。以适当的时间间隔进行风速监测可以提供有关进行无菌工艺的关键区域的有用数据。

测量应当结合现场气流模式分析研究进修所建立的速度范围进行。当检测到穿过过滤器区域的风速不均匀或气流模式可能受到不利影响时，应更换HEPA过滤器。

吹灌封技术：BFS设备设计通常要求使用专门措施，降低可能污染暴露产品的颗粒水平。与使用BFS装置的非制药应用不同，空气质量（即颗粒）控制对无菌药品生产很重要。应当控制塑料拉伸、切割及封口工艺中产生的颗粒。小心控制的气流通过将内部产生的颗粒排出并防止周转环境颗粒的侵入，保护产品。此外，将分装区与周围环境隔离的设备设计提供了更多的产品保护。在防止污染时，屏障、压力真空、微环境和合适方向的高速气流能够有效预防污染。在评估整个关键区域是否已达到合适的动态颗粒控制时，烟雾追踪气流研究和多位点颗粒数据能够提供有用信息。

二、气流流型测试“First Air”

通过气流流型测试提供书面及影像文件证明，灌装线的高风险操作区设置的层流系统，能够均匀的送风，其气流流型为垂直单向流，同时也通过气流流型测试来检查干预操作的合理性。EU GMP 中提到一个词“First Air” Refers to filtered air that has not been interrupted prior to contacting exposed product and product contact surfaces with the potential to add contamination to the air prior to reaching the critical zone.
初始气流：指在接触暴露的产品和产品接触表面之前没有被阻碍从而在到达关键区之前不太可能被污染的经过过滤的气流。通过气流研究可以发现不可接受的气流形式，人员的干预操作，物品等对First Air的影响。国内外的监管机构在对小容量无菌制剂生产场地进行检查时，气流流型测试（烟雾研究）是必看的内容，FDA也因此开出过很多的警告信，关于烟雾研究的缺陷分析。
气流可视化研究（即烟雾研究）用于确认无菌设施内的单向气流模式，气流可视化研究包括静态研究和动态研究。静态研究为了证明ISO 5（A级）区域内的气流是单向的，动态研究是为了证明ISO 5（A级）区域内的气流是单向的，确认设施和设备的设计、设备操作和人员的无菌操作（干预操作）不会破坏“初始气流”。如果关键区域的单向流的气流不足（由于设计问题造成的湍流和干预期间造成初始气流被截断）可能会导致关键区域内暴露的产品和组件受到污染，从而对产品的无菌性造成风险。
成功的烟雾研究报告包括对烟雾研究的全面分析，证明在静态和动态条件下达到了可接受标准的气流。如果烟雾研究发现不可接受的气流形式（例如，设备操作和/或人员干预导致的初始气流被中断）或湍流应进行调查，确定根本原因并采取相应措施（例如，灌装线或设备维修、人员行为/无菌技术的改变、空气速度的调整）。还应定期（比如每两年一次）进行烟雾研究，从而证明一直处于验证范围内。
尽管cGMP等相关法规中并未具体提及烟雾测试或气流可视化研究，但是在官方的检查中因为烟雾测试的缺乏或不充分而给出了警告。

三、烟雾试验相关的缺陷

目前，关于烟雾试验方面的问题主要有以下几个方面：

1. 未进行烟雾试验或烟雾试验项目不全

l FDA调查人员审查了RABS灌装和XX装载区烟雾试验并记录下了缺陷。这些ISO5级区所执行的烟雾试验缺乏对动态条件下的足够评估，包括装配和常规无菌操作。例如，企业并未解决像移除卡住胶塞这类关键的干预，因此无法评估此类干预对单向流的影响。（20180126 韩国 Celltrion Inc.）

l FDA检查中发现，企业缺乏烟雾研究来评估XX膏剂无菌生产线是否存在单向流。企业的回复声称完成了动态气流研究，并且提供了3份简短的烟雾研究视频。虽然企业声称这些研究是在“动态”条件下进行的，但我们注意到其仍然缺乏对操作条件和无菌干扰（例如重新装载管子和盖子，灌装XX）的评估。此外，观察无菌加工区的视窗被遮挡了，并且烟雾支管停留时间不够。（20170831 韩国 FirsonCo.,Ltd.）

l 企业没有进行“静态”和“动态”条件下烟雾试验，以评估限制进出隔离系统（RABS）开启时的气流特征。企业在没有研究证明生产过程中暴露的无菌制剂是在层流的保护下。 (20170202 日本 Sato Pharmaceutical Co., Ltd.)

2. 烟雾试验中出现紊流、乱流

l 在检查中，FDA检查员注意到，2015年9月在企业生产销往美国市场的XX和XX的XX操作间的无菌工艺生产线上进行的烟雾试验（气流可视化试验）出现紊流。这会使产品受到严重污染。企业未在盖子与容器交接部位设计单向流。此外，动态烟雾试验视频显示，当操作工手动XX无菌容器密封组件到位于灌装和封口区外的XX桶时，出现了紊流。为了克服目前设备和工艺设计的局限性，操作工在放置无菌容器密封组件时直接越过XX桶。这些手工操作的人体工程学对无菌工艺操作造成了严重危害。(20170706 意大利 Tubilux Pharma Spa)

l 在烟雾试验报告的审查期间，FDA调查员在大约09：53和10：39分钟时ISO 5区的XX瓶灌装和压盖生产线发现乱流。(20170310 印度 USV Limited )

l 在层流罩（LAF）ISO-5区域内的某设备无菌连接的气流分析（发烟试验）中，我们调查人员发现气流扰动和湍流。在动态环境下，空气不能充分扫过并从无菌连接处排出，因此在此条件下加工的所有药品的无菌性无法保证。另外，我们审核发烟试验时，发现在某设备的无菌连接中有多个无菌技术问题。你们的设备设计和无菌处理操作人员资质貌似与不能保证垂直气流有关。无菌加工设备应提供适当的人体工程学保证，使得操作人员可以重复实施无菌操作。（20161223 印度 Wockhardt, Ltd. ）

l 无菌分装线ISO 5级无菌分装区域没有单向流。分装区域的气流在有操作人员进入分装区域进行干扰时无法保护无菌注射产品。烟雾测试证明了分装线设计允许在瓶口上方和下方湍流。XX关闭严重影响气流。该湍流空气在分装区域造成巨大的污染危险。（20161208 美国 Antibioticos Do Brasil Ltda ）

l 显著的气流湍流，包括(b)(4)方向的气流移动，层流(LAF)单元内的气流移动，在层流(LAF)单元内为了(b)(4)过程而设计了无菌(b)(4)和管道连接。此外，研究还缺乏对此关键干预的动态模拟。（20151217 印度 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. ）