《自然-神经科学》：受伤的痛读不懂抑郁的痛，你说的痛又是什么痛

文献：Zhu, X., Tang, HD., Dong, WY. et al. Distinct thalamocortical circuits underlie allodynia induced by tissue injury and by depression-like states. Nat Neurosci (2021).

DOI：https://doi.org/10.1038/s41593-021-00811-x

导读作者：Veronica | 封面：Ania Leonova

打球受伤了伤口会痛，但其实心理的痛也会导致身体的伤痛。很多长期抑郁患者常常会感到身体上的疼痛，在这种情况下，他们即使吃了医生开的止痛药，镇痛效果也依然不理想。这说明物理导致的痛和心理导致的痛，其实并不是同一种痛，它们很可能是由不同的神经环路控制的。近日，来自中国科技大学的一群研究人员证实了这一点，其成果发表在《自然-神经科学》刊物上。

首先，研究者在小鼠的手爪上注射弗式完全佐剂（Complete Freund's adjuvant，CFA）和进行选择性神经损伤（Spared nerve injury，SNI），建立了两种物理性造成的异常性疼痛（allodynia）模型。这两种物理性疼痛模型分别在建立第三天和第七天后都大大降低了小鼠的疼痛阈值（让小鼠对刺激更容易产生疼痛反应）。值得注意的是，在这两个模型里，小鼠并没有类似抑郁的行为。

通过对丘脑各个核团的早期基因（immediate early gene，IEG）c-fos的筛查，研究人员发现这两种物理疼痛模型建立后，丘脑后核（posterior thalamic nucleus，PO）细胞的活跃程度远远高于其他核团的细胞。这些活跃细胞大部分都为谷氨酸能神经元（glutamatergic neuron，以下简称POGlu），如果用麝香酚（muscimol，MUS）抑制POGlu神经元，小鼠的疼痛感则会减少。在体记录和钙信号成像都显示，POGlu神经元在这两个物理疼痛模型几天后的放电活动有所增加，这也进一步确认这两种物理疼痛模型的靶点为POGlu。

- Zhu et al., Nat Neurosci. -

接下来，研究者又建立了抑郁导致异常性疼痛的模型，他们让小鼠经历了慢性束缚应激（chronic restraint stress，CRS）三周以后或者慢性不可预知性应激（chronic unpredictable stress，CUS）十天以后，小鼠也产生了异常疼痛的症状，同时小鼠表现得也更加抑郁。通过类似的对丘脑各核团活跃细胞的筛查，研究人员发现束旁丘脑核（parafascicular thalamic nucleus，PF）的谷氨酸能神经元（以下称 PFGlu）是抑郁疼痛模型的靶点。

那么，这两种疼痛各自的神经环路分别是什么呢？通过顺行性病毒示踪，研究人员发现介导物理性疼痛模型的POGlu神经元会投射到后肢初级躯体感觉皮层（hind limb primary somatosensory cortex，S1HL）的谷氨酸能神经元，形成POGlu—S1HLGlu 环路。如果用光遗传技术刺激POGlu—S1HLGlu环路，S1HLGlu细胞的放电频率变得更高，小鼠的疼痛感也有所增强。相反的，如果分别抑制POGlu或PO下游的S1HLGlu神经元放电，小鼠的疼痛感也减轻了。值得注意的是，抑制PFGlu神经元的活性并不能减轻小鼠物理刺激导致的疼痛，这说明物理性疼痛的环路为特异性的POGlu—S1HLGlu投射，与PFGlu无关。

利用类似的方法，研究人员发现和抑郁疼痛模型有关的PFGlu神经元同时投射到前扣带回皮层（anterior cingulate cortex，ACC）的谷氨酸能神经元（以下简称ACCGlu）和gamma-氨基丁酸能神经元（GABAergic neurons，以下简称ACCGABA）。通过在体记录ACC神经元的放电行为，他们发现刺激PFGlu神经元能同时激活ACCGlu和ACCGABA两类神经元的放电，同时，ACCGABA和ACCGlu之间还构成了一个微环路：ACCGABA神经元能引发ACCGlu神经元的抑制性突触后电位。在抑郁性疼痛时，ACCGABA 神经元的兴奋性异常性降低，ACCGlu神经元的兴奋性异常增高。如果用光遗传技术激活上游的PFGlu神经元，则可以降低ACCGlu神经元的兴奋性，增高ACCGABA神经元的兴奋性，从而减缓疼痛，降低抑郁性行为。有趣的是，激活PFGlu—ACC环路却并不能减缓小鼠物理性刺激导致的疼痛。也就是说，抑郁导致的异常性疼痛模型的神经环路为PFGlu—ACCGABA-Glu投射，它与POGlu—S1HLGlu投射是两条完全分开的神经环路。

心里的痛和生理的痛并不是同一种痛，原来这样的现象并不只存在于歌词里。这篇文章告诉我们，两条神经环路各自管理受伤的痛和抑郁的痛。所以，就算我们都很痛，你可能也真的不懂我的痛。