皮肤炎值高，可能是肥胖在捣乱？四氢姜黄素从根源帮你稳住状态！

你是否也发现，身边不少体重超标的朋友，不仅容易疲惫、代谢不佳，皮肤还常常反复泛红、敏感、瘙痒难愈？越来越多研究证实，肥胖不只是体型问题，更是一场蔓延全身的慢性低度炎症，连我们的皮肤都在默默承受损伤。

在快节奏的现代生活中，肥胖已成为全球性的健康挑战。它不仅会悄无声息地引发如2型糖尿病、心血管疾病等代谢问题，还会累及皮肤健康，导致淋巴水肿、黑棘皮病等多种皮肤问题频发。然而，肥胖究竟如何影响皮肤？背后的病理机制又是什么？

这一切的关键，藏在细胞自噬之中。作为细胞内的“清道夫”，自噬一旦被长期高脂饮食打乱节奏，就会引发氧化应激失衡，进而加剧皮肤炎症、破坏皮肤屏障，让各种问题反复出现。

而在众多天然活性成分里，姜黄素的核心代谢产物 ——四氢姜黄素（THC），凭借更优异的抗氧化与抗炎能力，逐渐受到科研关注。它能否通过调节自噬，改善肥胖相关的皮肤炎症？

最新一项针对高脂饮食诱导肥胖小鼠的研究，给出了清晰答案：四氢姜黄素不仅能减轻皮肤氧化应激与炎症信号，还能调控过度活跃的自噬过程，帮助皮肤恢复稳态，也为其护肤与调理价值提供了扎实的科学依据。

今天，我们就来聊聊：肥胖如何“伤皮肤”，而四氢姜黄素又是如何为皮肤撑起一把保护伞的。

四氢姜黄素通过调节自噬改善高脂饮食诱导肥胖小鼠的皮肤炎症

摘要

肥胖可通过氧化应激诱导慢性低度炎症。四氢姜黄素（THC）是姜黄素的主要代谢产物，具有抗炎和抗氧化作用，但目前关于其对肥胖个体皮肤的影响知之甚少。因此，本研究旨在探讨THC对高脂饮食（HFD）诱导肥胖小鼠皮肤中炎症细胞因子产生、氧化应激及自噬的影响。选取8周龄的C57BL/6J小鼠，分别接受常规饮食、 分别接受常规饮食、高脂饮食HFD（脂肪供能占总热量的60%），或在高脂饮食基础上补充THC（100 mg/kg/天，口服），持续12周，实验期间持续监测小鼠体重。12周后采集皮肤样本，通过蛋白质印迹和实时聚合酶链反应分析，以评估炎症细胞因子、氧化应激标志物及自噬标志物的表达水平。结果显示：与常规饮食组相比，高脂饮食组小鼠皮肤中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、NADPH氧化酶2（Nox2）、Nox4和磷酸化p65水平升高；核因子E2相关因子2（Nrf2）表达降低；同时轻链3（LC3）、自噬相关蛋白5（Atg5）和Beclin 1的表达升高。THC干预可降低TNF-α、Nox2、Nox4和磷酸化p65水平，并激活Nrf2信号通路。值得注意的是，THC干预抑制了自噬标志物LC3、Atg5和Beclin 1的表达。总体而言，高脂饮食喂养小鼠皮肤中炎症、氧化应激和自噬水平均升高。THC可改善肥胖相关的皮肤病理改变，因此，它可作为肥胖相关炎症性皮肤病的潜在治疗剂。

引言

肥胖作为一个全球性的健康问题，是引发全身代谢性炎症及多种疾病（包括2型糖尿病、血脂异常、高血压和心血管疾病）的主要原因[1]。肥胖还与多种皮肤疾病相关，如淋巴水肿、黑棘皮病、膨胀纹和银屑病[2-4]。肥胖个体经常出现皮肤屏障功能下降、皮肤干燥和瘙痒等症状[5]。然而，肥胖相关皮肤病变的病理机制尚不明确。

自噬是细胞清除有毒蛋白聚集体、受损细胞器和入侵微生物的主要过程[6]。通过降解信号组分，自噬可以调控NF-κB 信号通路并影响免疫反应[7]。自噬在对抗肥胖以及肥胖诱导的脂毒性、蛋白质毒性和氧化应激方面发挥重要的保护作用，从而维持人体生理稳态[8]。然而，肥胖及其相关应激可破坏自噬过程，进一步加剧多个代谢器官中与肥胖相关的异常[9, 10]。自噬还与多种皮肤疾病相关，如感染性皮肤病、银屑病和皮肤癌[11-14]。但据我们所知，目前尚无关于肥胖诱导的皮肤病变对自噬影响的研究。

姜黄素（1,7-双[4-羟基-3-甲氧基苯基]-1,6-庚二烯-3,5-二酮）是姜黄根茎（Curcuma longa Linn.）中的活性成分，这种常见香料广泛用于咖喱等菜肴中。姜黄素具有抗氧化、抗炎、降血脂、降血糖和抗癌等特性[15]，它还对糖尿病相关肾病、视网膜病变和血管疾病具有保护作用[16]。四氢姜黄素（THC）是存在于胃肠道中的一种还原型姜黄素类似物，其抗氧化活性强于姜黄素[17]。

本研究旨在明确饮食诱导的肥胖相关炎症、氧化应激及皮肤自噬的分子机制。此外，我们还在饮食诱导的肥胖小鼠模型中探究了四氢姜黄素（THC）对皮肤（包括自噬）的影响。

结果

1. 四氢姜黄素（THC）处理降低肥胖小鼠皮肤中TNF-α的mRNA和蛋白表达

正如预期，经过12周的处理后，高脂饮食（HFD）组小鼠的体重和血糖水平显著高于常规饮食组小鼠。HFD+T100组小鼠的体重显著低于单独HFD组小鼠（图2a和2b）。此外，HFD组小鼠的TNF-α mRNA表达水平显著高于常规饮食组小鼠。然而，HFD+T100组小鼠皮肤中TNF-α mRNA表达水平显著低于HFD组小鼠（图2c）。TNF-α蛋白表达呈现出与mRNA表达相同的模式（图2d和2e）。

图2：常规饮食（RD）、高脂饮食（HFD）及HFD联合四氢姜黄素补充剂（HFD +T100）组中体重、血糖水平以及TNF - α mRNA与蛋白表达量。

2. 四氢姜黄素（THC）缓解肥胖小鼠皮肤中的氧化应激

Nox2和Nox4参与活性氧的产生[11]，而Nrf2是细胞抗氧化通路的组成部分[18]。我们通过检测Nox2、Nox4和Nrf2的表达来评估皮肤中氧化应激的变化。qRT-PCR结果显示，与常规饮食喂养的小鼠相比，高脂饮食（HFD）喂养的小鼠皮肤中Nox2和Nox4的mRNA水平显著升高，而Nrf2的mRNA水平显著降低（图3a-3c）。THC处理可减轻高脂饮食（HFD）诱导的Nox2和Nox4 mRNA表达升高（图3a和3b）。相反，HFD+T100组小鼠皮肤中Nrf2的mRNA表达高于HFD组小鼠（图3c）。Nox2、Nox4和Nrf2蛋白的表达谱与mRNA表达谱相似（图3d-3g）。

图3：RD、HFD及HFD +T100小鼠皮肤中Nox2、Nox4与Nrf2的表达情况。

3. 四氢姜黄素（THC）抑制肥胖小鼠皮肤中自噬流的诱导

为探究肥胖与THC对自噬的影响，我们检测了自噬相关因子LC3、Beclin 1和Atg5的表达。高脂饮食喂养小鼠皮肤中LC3、Beclin 1和Atg5的mRNA表达量显著高于常规饮食喂养小鼠。然而，THC处理显著抑制了HFD诱导的LC3、Beclin 1及Atg5 mRNA表达升高（图4a–4c）。三组中，蛋白表达模式与mRNA表达模式相似（图4d–4g）。

图4：RD、 HFD 及 HFD +T100小鼠皮肤中Beclin 1、Atg5与LC3的表达水平。

4.NF-κB/p65信号通路介导THC在肥胖小鼠皮肤中的抗炎和抗氧化作用

NF-κB/p65信号通路通过诱导促炎基因和调节免疫细胞，在先天性和适应性免疫应答中发挥核心作用[19]。为阐明THC抗炎和抗氧化作用的具体机制，我们评估了其对NF-κB/p65表达的影响。结果显示：高脂饮食（HFD）喂养的小鼠皮肤中p65 mRNA表达水平及磷酸化p65蛋白水平显著高于常规饮食喂养小鼠；而HFD +T100喂养小鼠皮肤中的p65 mRNA表达水平及磷酸化p65蛋白水平则显著低于HFD喂养小鼠（图5）。

图5：RD、HFD及HFD +T100小鼠皮肤中p65表达与磷酸化水平。

讨论

我们的研究结果表明，高脂饮食（HFD）诱导的肥胖会影响皮肤中的炎症细胞因子、氧化应激和自噬标志物。在潜在机制方面，最近一项使用咪喹莫特诱导的银屑病皮炎动物模型的体内研究显示，高脂饮食通过增加皮肤中产生IL-17A的T细胞来加重银屑病皮炎[20]。另一项研究发现，典型的高脂高糖西方饮食会增加小鼠对咪喹莫特诱导的银屑病皮炎的易感性[21]。我们的研究与这些先前的结果一致，并表明HFD通过细胞因子产生和自噬的分子变化诱导皮肤炎症，尽管皮肤形态未发生明显变化。

氧化应激在肥胖合并慢性炎症性皮肤病（如银屑病）患者中已被强调具有重要作用[22]。核因子κB（NF-κB）通路通过调节免疫系统的先天性和适应性分支参与炎症反应[23]。NF-κB作为一种氧化还原敏感因子，也与氧化应激相关[24]。NF-κB作为一种氧化还原敏感因子，也与氧化应激相关[24]。值得注意的是，已有研究报道NF-κB通路与氧化应激之间存在恶性循环：氧化应激对NF-κB通路的激活至关重要，而该通路激活后会诱导炎症细胞因子产生，进而加剧氧化应激[25]。Carlsen等研究者发现，在喂食高脂饮食的肥胖小鼠中，NF-κB在全身被激活[26]。容此外，肥胖还会使小鼠皮肤更易受到UVB诱导的氧化应激的敏感性，及NF-κB信号通路激活的影响[27]。本研究表明，肥胖可诱导皮肤中NF-κB通路的激活以及氧化应激的产生。

既往使用人体和小鼠组织的研究表明，肥胖会导致肝脏和脂肪组织中自噬体的积累[28, 29]。值得注意的是，我们在本研究中发现肥胖可诱导皮肤自噬。自噬可能是在肥胖相关应激下维持细胞稳态的一种防御机制成分，可以代偿肥胖相关的内质网应激[10]。蛋白激酶C的脂毒性激活可诱导成纤维细胞中的自噬通量，从而保护细胞免于凋亡[30]。自噬与银屑病等炎症性皮肤病密切相关[31]。多项研究揭示了其可能的作用机制：例如，在角质形成细胞中，IL-17A介导的炎症反应过程中，抑制自噬会增加细胞胆固醇水平[32]；在人类和小鼠中，角质形成细胞自噬与银屑病严重程度呈正相关[31]。此外，角质形成细胞自噬受损可通过激活芳烃受体信号通路导致银屑病皮肤炎症[12]。

姜黄素通过减少肝脏脂肪生成和抑制脂肪细胞炎症通路，来抑制高脂饮食诱导的胰岛素抵抗和肥胖[33]。此外，姜黄素可改善高脂饮食喂养小鼠肌肉中的氧化应激和Nrf2信号功能障碍[34]。然而，姜黄素生物利用度低、吸收差，限制了其治疗潜力[35]。克服这些局限性的一种方法是使用四氢姜黄素（THC），其具有更强的抗氧化活性[17]。近期研究探讨了THC（姜黄素的主要活性代谢物）在抗肿瘤和炎症性疾病中的抗炎和抗氧化作用[36, 37]。在抗肿瘤和炎症性疾病中的抗炎和抗氧化作用[36, 37]。在本研究中，我们报道了四氢姜黄素对肥胖诱导的皮肤损伤的抗氧化和抗炎作用。有趣的是，这些效应与皮肤自噬的调节相关。

这项研究存在一些局限性，有待未来研究解决。首先，肥胖与炎症性皮肤病之间的关系，尚需通过动物皮肤病模型（例如咪喹莫特诱导的银屑病样炎症）开展进一步研究加以证实。其次，这些肥胖相关效应对人体皮肤的临床意义必须通过人体研究加以验证。第三，我们应阐明THC在皮肤中的实际抗炎机制，特别是通过体外实验确定其主要靶细胞。

结论

总之，我们研究了饮食诱导的肥胖对皮肤炎症的影响，并探讨了其潜在机制。研究发现，肥胖诱导的皮肤炎症与皮肤氧化应激、自噬以及NF-κB/p65信号通路相关。令人鼓舞的是，四氢姜黄素（THC）改善了这些影响。因此，肥胖管理可能是促进皮肤炎症恢复的有效方法，而后者可以通过四氢姜黄素这一有前景的治疗药物来针对性进行干预解决。基于HFD皮肤病模型的研究表明，未来需进一步明确肥胖与皮肤炎症之间是否存在共同的病理机制。此外，还需开展临床试验来研究四氢姜黄素对同时患有炎症性皮肤病而且伴有肥胖症患者的疗效。

免责声明：

以上部分内容来源于外网我们重在信息分享，版权归属原作者或原刊发平台所有，如有侵权、信息有误或其他异议，请联系处理，我们将在24小时内删除或整改。