肥胖引爆全身隐患？马黛茶或许是你一直在找的“代谢助手”！

你是否也在为不断上涨的体重和隐隐作痛的体检报告感到焦虑？

过去三十年间，肥胖像一场无声的“流行病”席卷全球。久坐不动、外卖不断、压力山大……我们的身体不仅堆积了脂肪，更埋下了炎症、胰岛素抵抗、血脂异常等一颗颗“定时炸弹”。

在对抗肥胖的实践中，“管住嘴、迈开腿”虽是公认的基础策略，但长期执行难度较大，效果因人而异。为了瘦下来，有人疯狂节食，有人拼命运动，结果却常常事倍功半。于是，越来越多人开始把目光投向天然食物——有没有什么“喝着就能帮忙”的东西？答案是肯定的。

大自然早已为我们准备了一份“礼物”——马黛茶。这种来自南美的传统饮品，近年被越来越多科学研究证实：它不仅能调节血脂、抑制脂肪堆积，还能抗炎、改善胰岛素抵抗，甚至从基因层面逆转肥胖带来的异常变化。

那么，马黛茶究竟是如何在体内发挥这些作用的？它对肥胖相关并发症有多大的改善效果？本文将对这些研究进行系统梳理，为关注体重管理与代谢健康的读者提供客观参考。

马黛茶（Ilex paraguariensis）对肥胖的积极作用

摘要：

过去三十年间，肥胖的患病率在全球范围内持续上升。全球抗肥胖策略主要侧重于通过饮食和生活方式干预来延缓肥胖的发展。近年来，基于天然产物具备对抗肥胖的潜力，在营养学领域的研究引起了广泛关注。多项研究已将马黛茶（Ilex paraguariensis，巴拉圭冬青）确定为一种极具潜力的候选物质。本篇综述评估了马黛茶对肥胖及肥胖相关炎症的影响。细胞研究表明，马黛茶可抑制脂肪细胞分化和甘油三酯积累，并减轻炎症反应。动物实验显示，马黛茶能够调节调控脂肪生成、抗氧化、抗炎及胰岛素信号传导相关通路。综上所述，本文所呈现的数据表明，马黛茶的使用可能对抵抗肥胖具有益处，可改善人类和动物模型中的血脂参数。此外，马黛茶还能调节在肥胖状态下发生改变的基因表达，使其表达水平恢复常态，通过这种方式，马黛茶可改善肥胖相关的多种异常及致病因素发挥作用。研究还观察到马黛茶对胰岛素抵抗具有保护和改善作用。由此可得出结论，马黛茶饮品及补充剂可能有助于在对抗肥胖中发挥有益作用。

1. 引言

肥胖症的患病率在全球范围内不断上升。肥胖是一种涉及社会、生物学和心理社会多重因素的复杂病症。久坐不动的生活方式与高热量饮食似乎是导致肥胖发展的最重要因素。与肥胖相关的合并症较为严重，包括多种代谢性疾病，如2型糖尿病和动脉粥样硬化。全球抗肥胖策略主要侧重于通过饮食和生活方式调整来减缓肥胖的发展。近年来，基于天然产物对抗肥胖的潜力，营养学领域的研究引起了广泛关注。多项研究已将马黛茶（Ilex paraguariensis A.St.-Hil）确定为一种优质极具潜力的候选物质。本综述系统评估了马黛茶在体外和体内对肥胖及肥胖相关炎症的影响。

2.肥胖及其机制背景

肥胖的普遍性是一个重大的公共卫生问题，因为与之相关的体重相关疾病会导致显著的发病率和死亡率，并降低生活质量。导致肥胖和内脏脂肪堆积的能量平衡紊乱十分严重，会增加个体易患动脉粥样硬化、肝脂肪变性和2型糖尿病等并发症的风险[1]。肥胖发病率的不断上升表明这一流行病将持续蔓延[2]。脂肪组织中的低度炎症过程已被确定为肥胖相关病理（如2型糖尿病和心血管疾病）发展的关键因素。除了脂肪组织在释放脂肪酸作为能量底物方面的主要作用外，该组织还是一个活跃的内分泌器官，可分泌多种具有多种生物学功能的激素和信号物质。脂肪组织来源的物质会改变饱腹感与食欲调控、葡萄糖和脂质代谢、血压调节以及炎症和免疫调节等功能。

两项重要的研究发现，颠覆了学界对脂肪组织生物学的认知。第一项是1994年发现的瘦素（leptin），它是一种重要的下丘脑饱腹信号[3][4]，随后的研究数据揭示了该激素的促炎作用[5]；第二项阐明了脂肪细胞合成并释放肿瘤坏死因子α（TNF-α）这一典型的促炎物质。

脂肪组织在肥胖状态下产生局部炎症的确切机制尚未完全阐明。相关介质及作用机制复杂且涉及多重因素。脂肪组织不仅包含脂肪细胞，还含有脂肪细胞前体、神经末梢、血管及免疫细胞，这些成分统称为基质血管组分（SVF）。2003年，Weisberg研究发现：肥胖小鼠内脏脂肪组织中的SVF细胞，约40%为巨噬细胞，而瘦型对照组仅占10%[7]。此外，瘦型小鼠脂肪组织中浸润的巨噬细胞与肥胖小鼠脂肪组织中的巨噬细胞不同。肥胖不仅会引发巨噬细胞浸润，还会改变巨噬细胞的表型。肥胖小鼠脂肪组织中的M2:M1巨噬细胞比值降低[8]；人类脂肪组织巨噬细胞也呈现M1特征[9]。M2巨噬细胞产生抗炎细胞因子，如白细胞介素（IL）-10，并在修复和重塑中发挥重要作用；而M1巨噬细胞则产生促炎细胞因子，如TNF-α和IL-1β，并具有吞噬和杀菌功能[10]。游离脂肪酸（FFA）浓度的变化可通过花生四烯酸代谢产物或趋化因子（如单核细胞趋化蛋白-1，MCP-1）的释放，为巨噬细胞浸润提供趋化刺激[11,12]。另一种假说认为，脂肪组织肥大会导致缺氧，从而引发局部炎症。肥大的脂肪细胞直径可达150至200μM ，在此条件下氧气扩散受阻。在肥胖小鼠和人类的脂肪组织中，已观察到局部缺氧以及缺氧激活基因（如缺氧诱导因子-1（HIF-1α）和血管内皮生长因子（VEGF））的表达上调[13,14]。此外，脂肪细胞对缺氧极为敏感，会增加促炎介质的产生作为应答[13,15]。由脂毒性或缺氧引发的巨噬细胞浸润主要通过释放MCP-1招募更多的炎症细胞，并导致这些细胞局部产生TNF-α、IL-6和IL-1β等促炎细胞因子的水平升高。这些细胞因子激活炎症通路，从而导致c-Jun N氨基末端激酶-1（JNK-1）和κB激酶（IKKβ）抑制剂的活化[16,17]。IKKβ通过直接磷酸化胰岛素受体底物-1（IRS-1）的丝氨酸残基，或通过磷酸化核因子-κB抑制剂（IκB），来干扰胰岛素信号传导。该抑制剂可解离核因子-κB（NF - κB），使其转位至细胞核并激活TNF-α、IL-6和MCP-1等炎症基因[16–18]。此外，JNK-1信号通路还会导致IRS-1的丝氨酸磷酸化，并通过转录因子激活蛋白1（AP1）促进炎症基因的转录[19]。

脂肪组织中产生的炎症介质会降低前脂肪细胞的分化能力。脂肪生成缺陷与分化相关基因（如过氧化物酶体增殖物激活受体-γ2（PPAR-γ2）和转录因子CCAAT/增强子结合蛋白（C/EBP）-α）的表达下降有关[20]。噻唑烷二酮类药物（TZDs）已知可激活PPAR-γ，能够改善脂肪组织的胰岛素信号传导和葡萄糖摄取，但该类药物也会引发肥胖等副作用。

关于脂肪生成，它涉及一系列连续的事件，如细胞周期停滞、克隆扩增和分化。这些事件需要多个基因的参与，该过程可能始于C/EBP-α、C/EBP-β和C/EBP-δ的激活，随后是PPARγ的激活，后者直接作用于与脂肪生成相关的不同基因[22-24]。多项研究表明，PPARγ是脂肪生成的主要调节因子，维持其表达对细胞分化至后期阶段至关重要[25]。PPARγ2主要在脂肪组织中表达，可促进来源于成纤维细胞的脂肪细胞的分化和增殖，从而导致脂肪量增加[26]。此外，PPARγ的激活会导致多个促脂肪生成基因的表达，包括C/EBP-α[27]。因此，有研究认为，C/EBP-α和PPARγ的自我调控机制对于维持脂肪细胞的分化具有关键作用[28,29]。

3. 马黛茶对肥胖的影响

饮食是炎症反应的重要调节因素，也是大多数肥胖者发生肥胖的直接诱因。据报道，膳食中的生物活性化合物（如多酚和某些脂肪酸）能够抑制全身及脂肪组织的炎症，并有望改善这些与肥胖相关的代谢紊乱[30]。

巴拉圭冬青（冬青科），通常被称为马黛茶，原产于南美洲亚热带地区，分布范围涵盖巴西南部、阿根廷北部、巴拉圭及乌拉圭 [31]。马黛茶的水提取物主要被制成四种不同的饮品：chimarrão（热马黛茶）、Maté cocido（袋泡马黛茶）、tererê （冷马黛茶）和 Maté tea（普通马黛茶饮）。其中，chimarrão 和 tererê 均以干燥碾碎的绿色马黛叶为原料，前者用热水冲泡，后者用冷水调制。马黛茶饮则使用烘焙的叶片制成，制法与其他草本茶相同。而马黛茶煮饮特指以草本茶冲泡饮用的绿色马黛叶，通常以袋装茶包形式商业化销售，即常说的袋泡马黛茶[32]。

据报道，马黛茶饮品具有多种生物活性，这主要得益于其丰富的多酚类物质。酚类化合物长期以来被认为具有生物学功能。除多酚类物质（如黄酮类化合物——槲皮素和芦丁）和酚酸类（如绿原酸和咖啡酸）外，马黛茶还富含咖啡因和皂苷[32]。近期发表的研究已从科学角度证实，马黛茶具有多项重要药理特性：包括抗氧化活性[33–38]、对诱导性DNA损伤的保护作用[35]、血管舒张活性[39]、抑制糖基化反应与动脉粥样硬化[31,40–42]、改善葡萄糖耐量[42–44]、抗炎作用[45–49]、化学预防特性[50–53]、产热效应[49,54]、改善胰岛素抵抗[42,45,55–57]以及抗肥胖功效[44,46–49,54,56,58–63]。此外，Bracesco等人[64]近期发表了一篇内容详实且全面的综述，系统更新了转化医学研究、炎症反应及脂质代谢方面相关研究的最新进展。因此，关于本综述未涵盖的相关议题，建议读者进一步阅读该文献以获取更多信息。

人们开始关注马黛茶的养生价值，时间并不算久远。20世纪90年代中期，首批科学证据发表，证实了马黛茶在体外和体内均具有抗氧化活性[33,65]。同样，许多其他天然产物也被观察到具有抗氧化活性。此外，部分研究人员还致力于探究马黛茶在调节肥胖及肥胖相关疾病中的作用。

2001年，首项评估马黛茶抗肥胖作用的研究得以开展。这项临床研究表明，含马黛茶（“YGD”，即马黛茶；辅料为瓜拉纳（Paullinia cupana Kunth）和达米亚纳（Turnera diffusa Willd））的草本制剂能显著延缓胃排空速度、缩短感知饱腹感的时间，并在45天内使超重患者体重显著减轻[66]。后续研究证实， YGD对热量摄入和进餐时长具有显著的急性调节作用，表明其能增强餐内饱腹感——这一效应可能通过先前报道的胃排空变化的机制相关[67]。此外，在一项精妙的研究中，de Morais等人[68]证实了马黛茶对血脂正常或血脂异常的健康受试者具有降胆固醇作用。作者观察到，在治疗20天和40天后，受试者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、载脂蛋白B（apo B）水平及LDL-C/HDL-C比值均显著降低，同时高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平则升高。此外，研究还表明，在接受稳定他汀类药物治疗的高胆固醇血症受试者中，联用马黛茶可进一步降低LDL-C水平，这可能有助于降低心血管疾病风险（表1）。

表1. 马黛茶对脂肪生成的体内效应：人体与动物研究。

除了人体研究外，在高脂饮食喂养的DdY小鼠动物模型中，马黛茶被认为可通过多种机制促进饱腹感，包括诱导和增强肠道胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的分泌、调节血清瘦素水平，以及可能直接作用于中枢饱腹感刺激效应[61]。在饮食诱导肥胖模型实验中获得的数据表明，马黛茶可抑制体重增加和内脏脂肪堆积，并降低血清中胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、葡萄糖、胰岛素、胰脂肪酶和瘦素的水平[39,44,47–49,56,58,59]。此外，马黛茶还能降低血液中内皮素和血栓素A2的水平，同时增加一氧化氮和6-酮-前列腺素F1α（6-keto-PGF1α）的水平，从而抑制动脉粥样硬化的发生[69]。有研究认为，马黛茶中丰富的多酚含量可能是产生上述观察结果的原因。就此而言，绿原酸作为马黛茶中主要的多酚成分，被认为可调节参与葡萄糖代谢的葡萄糖-6-磷酸酶的活性[70]，并通过减少低密度脂蛋白和胆固醇的氧化来降低心血管疾病风险[71]。另有研究指出，马黛茶的降血脂作用至少部分归因于其皂苷含量[72]（表1）。

马黛茶调节肥胖的分子机制也已被深入研究。在这一方面，已有多项研究在细胞模型和肥胖动物中开展，以评估马黛茶对多种脂肪生成相关基因的影响。脂肪生成是指多能间充质干细胞分化为成熟脂肪细胞的发育过程。该过程涉及一系列高度调控且协调有序的转录因子级联反应，包括过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）家族成员、CCAAT/增强子结合蛋白（C/EBP）家族成员以及固醇调节元件结合蛋白（SREBP）家族成员，这些因子共同促成细胞终末分化状态的建立[21]。在此背景下，研究发现马黛茶可通过调控促脂肪生成转录因子的基因表达水平来调节脂肪生成，例如在体内和体外调节Ppar-γ2 [49,58,59] 和C/ebp-α [59]的表达[59,60]。C/EBP和Ppar-γ2的表达还依赖于其他对脂肪生成同样至关重要的基因，例如cAMP反应元件结合蛋白1（Creb1）和Delta样1（果蝇）同源物（Dlk1）。Arcari等人[59]的研究表明，马黛茶可在体内和体外调节这些基因的表达，从而直接参与脂肪生成的调控（图1，表1和表2）。

图1. 马黛茶在脂肪生成过程中的体内与体外作用。

表2. 马黛茶对脂肪生成的体外影响。

此外，研究表明马黛茶以β-连环蛋白依赖性方式调控脂肪生成[59]。β-连环蛋白依赖的信号通路是由无翅型MMTV整合位点家族蛋白WNT1、WNT3a和WNT10b与分泌型卷曲相关蛋白（SFRP）1和SFRP5以及低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP）5和LRP6受体结合而启动的。WNT10b的表达可稳定细胞质中的β-连环蛋白，从而抑制脂肪生成。数据表明，在WNT蛋白中，WNT10b是主要的脂肪生成调节因子，而WNT1和WNT3a则发挥协同作用[73]。WNT与其受体（SFRP和LRP）的结合会抑制糖原合成酶激酶3（GSK-3），导致β-连环蛋白的低磷酸化。随后β-连环蛋白转位至细胞核，并与TCF/LEF转录因子结合，抑制C/EBPα与PPARγ的表达，进而阻断脂肪生成[24]。Arcari等人[59]证实，马黛茶通过WNT通路在体外和体内调控脂肪生成，其机制是提高Wnt10B、Wnt3A、Sfrp1和Lrp5的mRNA水平，促进β-连环蛋白的核转位，进而增加Tcf7l2的表达。Tcf7l2（转录因子7样2，T细胞特异性HMG-box）的上调可抑制C/ebpα和Ppar-γ2的基因表达，从而减少脂肪生成。此外，研究还发现GATA和Kruppel样锌指（KLF）蛋白也直接影响脂肪生成。有研究指出，GATA-2和GATA-3表达增加可通过直接抑制C/EBP-α和PPARγ来抑制脂肪细胞分化[74]。关于KLF，已有研究证明KLF2通过抑制PPARγ来抑制脂肪生成 [75]。Arcari等人[59]观察到，马黛茶能上调Gata2、Gata3和Klf2的基因表达，这可能通过PPARγ通路进一步抑制脂肪生成（图1，表1和表2）。鉴于马黛茶富含多种生物活性化合物，已有研究尝试评估其中是否有某种化合物在抑制脂肪生成方面具有更显著的效果[59,60]。这些研究结果表明，这些化合物之间的协同作用可能是马黛茶干预组观察到效果的原因。

此外，除了对脂肪生成调控因子的作用外，马黛茶还被证实可作用于产热相关基因的表达。Pang等人[58]的研究表明，在啮齿类动物模型中，马黛茶可通过增强解偶联蛋白（UCP）2和UCP 3的表达来促进解偶联呼吸，从而发挥抗肥胖的保护作用。Arcari等人[49]进一步发现，马黛茶能通过提高棕色脂肪组织中Pgc1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α）和UCP 1的mRNA水平，以此来调节机体产热过程。

如前所述，肥胖与一种慢性低度炎症状态相关，其特征是脂肪组织中细胞因子异常产生及炎症信号通路的激活[76]。因此，马黛茶的抗炎作用也成为研究重点。研究表明，在脂肪组织中，马黛茶具有显著的抗炎效果：可下调Tnf-α 、Il-6、Lep（瘦素）、Pai1（纤溶酶原激活物抑制剂型）、Ccl2（C-C基序趋化因子配体2）和Ccr2（C-C基序趋化因子受体2）的表达，并上调AdipoR1（脂联素受体1）的表达[49]。在肝脏中，研究发现马黛茶可减少NF-κB的核转位，进而下调Il-6、Nos2（一氧化氮合酶2）和Tnf-α的mRNA水平[45]。随后研究发现，马黛茶可通过减少下丘脑中IKK磷酸化和NFκBp65表达并增加IκBα磷酸化以及下丘脑中Adipor1和IRS-2的表达，来逆转高脂饮食引起的下丘脑炎症[46]。另一方面，有报道指出，马黛茶的摄入并不影响腹腔巨噬细胞中的NF-κB信号通路；但可改善全身性炎症标志物（如IL-6、PAI1和 TNF-α）的水平[48]。

众所周知，脂肪因子产生的增加会影响葡萄糖代谢、胰岛素敏感性和炎症，这一发现可能揭示了肥胖与糖尿病、代谢综合征及心血管疾病发生之间的分子联系[77]。已有动物模型研究探讨了马黛茶提取物对胰岛素抵抗及炎症标志物基因表达的影响。多项研究表明，马黛茶可改善肥胖动物的葡萄糖耐量[43,45,48,57]，同时提高胰岛素耐量试验（KITT）常数值[45,57]。此外，在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，马黛茶能够抑制肝脏中Tnf-α的表达，并通过增加IRS-1 酪氨酸磷酸化，恢复肝脏和肌肉的胰岛素信号传导[45]。由于胰岛素信号通路中最早的步骤之一是磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的激活[78]，马黛茶对该通路的作用亦有报道。Arcari等人[57]证实，马黛茶对高脂饮食动物肝脏中多种胰岛素相关靶基因（Akt2、Irs1、Irs2、Pi3kca、Pi3kcg及Pdk1（丙酮酸脱氢酶激酶同工酶1））具有调节作用。此外，马黛茶通过减少叉头框蛋白O（FOXO）1的核转位，下调了主要的糖异生基因——胞质磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1（Pepck）和葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基（G6pc）的表达（图2）。

图2.马黛茶调节PI3K- AKT 信号通路的作用机制示意图。

4. 结论

总之，本研究呈现的数据表明，饮用马黛茶可能有助于对抗肥胖具有益处，可改善人体和动物模型的脂质参数。此外，马黛茶还能调节在肥胖状态下发生改变的基因表达，并将其恢复至更正常的表达水平。通过这一机制，它有效干预改善了与肥胖相关的多种异常及致病因素。研究还观察到马黛茶对胰岛素抵抗具有保护和改善作用。因此，总体而言，马黛茶饮品及补充剂或有助于对抗肥胖。

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