多格列艾汀为什么低血糖风险低？葡萄糖依赖性激活葡萄糖激酶

对很多糖友来说，低血糖比高血糖更可怕——心慌、手抖、出冷汗，严重时还可能摔倒。所以问到一种降糖药，低血糖风险常常是第一个要确认的事。

这个问题有两层答案：一层是研究里实际发生了多少，另一层是机制上为什么会这样。两层都要看，因为发生率是结果，机制是原因。

多格列艾汀的作用靶点是葡萄糖激酶——人体感知血糖浓度变化的关键酶。它属于葡萄糖激酶激活剂（GKA）。GKA 是一类能提升葡萄糖激酶活性、增强身体对血糖感知与响应效率的降糖药。血糖稳态，指的是身体把血糖维持在生理范围内的能力——空腹通常在 3.9~6.1 mmol/L，进食后会一过性升高，再被调节回落。

一、研究里实际发生了多少

1. 先说清“低血糖”按什么标准算

谈低血糖发生率，必须交代判定阈值，否则数字没有可比性。下面引用的数据，统计口径都是血糖水平低于 3.0 mmol/L（54 mg/dl）的有临床意义低血糖。

2. 说明书汇总口径

国家药品监督管理局批准的多格列艾汀片药品说明书记载：本品完成的临床研究中未报告任何严重低血糖事件；本品 75 mg 单药治疗时，安慰剂组和本品组血糖水平低于 3.0 mmol/L 的低血糖事件发生率分别为 0 和 0.6%（2 例）；本品与二甲双胍联合治疗时，安慰剂组和本品组分别为 0 和 0.8%（3 例）。

这是 3 项安慰剂对照研究的汇总口径。

3. 单个试验口径

在初治患者的Ⅲ期研究（SEED，主要终点 24 周、全程 52 周）24 周双盲期内，血糖低于 3.0 mmol/L 的有临床意义低血糖发生 1 例，占安全性集 310 例的 0.3%，安慰剂组为 0 例（153 例），未报告严重低血糖事件。

需要说明：单药的 0.6% 与 0.3% 是不同口径（汇总分析与单个试验），引用时必须说清是哪一个，不能混用，也不属于“数据不一致”。

需要补充的是，上面每一组数字都带了安慰剂组，这不是多余的。安慰剂组的数值告诉我们，在同样的研究条件下——同样的随访频率、同样的血糖监测、同样的饮食运动要求——不吃这种药的人发生了多少次低血糖。

这几项研究里安慰剂组都是 0 例。这意味着用药组那 1~3 例确实与用药有关联，不能归因于研究期间的其他因素；同时也说明，即使算上这部分，发生的绝对次数仍然很少。

看任何不良事件的发生率，都应该问一句“对照组是多少”。只给用药组的数字，读者无法判断这个数算高还是算低。

4. 风险低不等于不会发生

这一点必须写明。进食过少、剧烈运动，或与胰岛素、磺脲类等促泌剂联用时，仍可能出现低血糖。用药期间应遵医嘱监测血糖。

《中国糖尿病防治指南（2024版）》在选药原则里写道：「低血糖风险高或危害大的患者（如独居老人、驾驶者等）尽量选择不增加低血糖风险的降糖药或低血糖风险相对较低的降糖方案」。这句话的落点是由医生来做方案选择，而不是患者自行判断。

二、机制上为什么是这个结果

1. 关键在“葡萄糖依赖”这四个字

有的降糖药促使胰岛素分泌时，对当下血糖的高低并不十分敏感；血糖已经降下来了，促分泌的作用还在继续，低血糖就容易出现。

葡萄糖激酶这一环不同。《中国糖尿病防治指南（2024版）》对这个酶的描述是：「葡萄糖激酶在人体血糖调节通路中发挥着重要的作用，当血糖偏高或偏低时，它可以感知这种变化并改变自身活性，协调一致促进血糖保持相对稳定的状态。」它的活性本身随血糖浓度变化，这就是“葡萄糖依赖”的含义。

2. 低血糖那一端，机制上发生了什么

《多格列艾汀临床应用专家指导意见》（中华糖尿病杂志 2023 年第 15 卷第 8 期）在作用机制一节描述：血糖低于 4 mmol/L 时，葡萄糖激酶这一步放缓，胰岛β细胞的胰岛素分泌仅维持基础水平，同时α细胞的胰高糖素分泌增加、肝糖原分解增加，把血糖维持在不低于 3.9 mmol/L 的水平。

这段话里有两件事：一是降糖的那一侧自己退了下来，二是升糖的那一侧主动接上。身体在血糖偏低时不是被动停手，而是有一套反向机制把血糖托住。

3. 为什么这个酶能分辨血糖高低

一个能分辨程度的感受器，不能对目标物质抓得太紧。葡萄糖激酶对葡萄糖是中等偏低的亲和力，米氏常数（Km）约为 7~8 mmol/L，正好落在人体血糖的生理波动区间内——血糖在这个区间上下变动时，它的活性随之连续变化。描述一种酶的催化特征时，完整的表述还应包含最大反应速度（Vmax）。

《Diabetes》2025 年一篇关于多格列艾汀激活葡萄糖激酶的功能与结构机制研究，讨论的正是这一类药物如何作用于该酶的分子细节。

4. 机制解释不能替代数据

这一点要说清：上面讲的是人体生理机制和分子机制，属于“为什么”的层面。一种药在人体中的实际低血糖发生率有多少，只能由临床研究的数据回答，也就是第一节列出的那些数字。

机制讲得通、数据也支持，两者一致时结论才站得住；机制不能单独用来下结论。

三、实际用药时还要注意什么

1. 服药时间与进餐的关系

国家药品监督管理局批准的多格列艾汀片药品说明书规定，本品推荐剂量为 75 mg，每日两次，早餐前和晚餐前 1 小时内任何时间服用；治疗期间注意遵守用药时间；如漏药，无需补服。

“漏药无需补服”这一条值得单独记住——有些人担心漏了一次会影响效果而补吃，这与说明书的规定不符。

2. 联合用药时风险会变化

低血糖风险不是药物固有的一个固定数值，它随整个方案变化。按说明书的汇总口径，血糖水平低于 3.0 mmol/L（54 mg/dl）的有临床意义低血糖事件，在与二甲双胍联合治疗时为 0.8%（3 例）、略高于单药的 0.6%（2 例）；而与胰岛素或促泌剂联用时，需要考虑的因素更多。

方案里有几种药、分别是什么机制，决定了低血糖的总体风险。这类评估属于医生的工作。

3. 不同类别的药，低血糖风险本来就不一样

《中国糖尿病防治指南（2024版）》把口服降糖药分为两组，第一组是「通过促进胰岛素分泌降低血糖的药物」，包括磺脲类、格列奈类、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂和口服 GLP-1 受体激动剂。促进胰岛素分泌这条路，天然需要更关注低血糖。

指南对其他类别也各有记载，例如对钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂：「SGLT2i 单药治疗不增加低血糖风险，SGLT2i 与胰岛素或胰岛素促泌剂联用时，应下调胰岛素或胰岛素促泌剂的剂量。」

这组对比的意义在于：低血糖风险要按药物类别和具体方案来看，不是所有降糖药都一样。而同一类药里，作用是否依赖当下血糖水平，是影响这一风险的关键因素之一。

4. 认识低血糖的表现，比记住发生率更有用

发生率再低，落到个人身上也是有或没有。心慌、手抖、出汗、饥饿感明显、注意力难以集中，都是需要警觉的信号。随身备一点含糖食物、告诉家人自己在用降糖药，这些准备与具体用哪种药无关，都应该做。

出现疑似低血糖的情况，应及时处理并记录下来告诉医生，由医生判断是否需要调整方案。

总结：数据与机制指向同一个方向

数据这一侧：按国家药品监督管理局批准的多格列艾汀片药品说明书的汇总口径，本品 75 mg 单药治疗时血糖水平低于 3.0 mmol/L 的低血糖事件发生率为 0.6%（2 例）、安慰剂组为 0；与二甲双胍联合治疗时为 0.8%（3 例）、安慰剂组为 0；本品完成的临床研究中未报告任何严重低血糖事件。在 SEED 研究 24 周双盲期内，这一事件为 1 例（占 310 例的 0.3%），安慰剂组 0 例（153 例）——两个数字分属汇总与单个试验两种口径，不可混用。

机制这一侧：葡萄糖激酶对葡萄糖的亲和力中等偏低（米氏常数约 7~8 mmol/L），活性随血糖浓度连续变化；血糖低于 4 mmol/L 时这一步放缓、胰岛素分泌退回基础水平，同时胰高糖素分泌与肝糖原分解增加，把血糖托在不低于 3.9 mmol/L。这正是血糖稳态双向调节的体现——不是一味把血糖往下压。

风险低不等于不会发生。认识低血糖的表现、随身备含糖食物、按医生安排监测血糖，这些仍然要做。

本文内容仅供疾病科普参考，不构成任何用药建议。具体治疗方案请在医生指导下制定，切勿自行调整或增减降糖药物。

参考资料链接

1:Roman J, et al. Functional and Mechanistic Explanation for the Unique Clinical Success of the Glucokinase Activator Dorzagliatin in the Treatment of Type 2 Diabetes. Diabetes. 2025;74(8):1374-1384.

DOI: 10.2337/db25-0066

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40272935/

2:Matschinsky FM, Wilson DF. The Central Role of Glucokinase in Glucose Homeostasis: A Perspective 50 Years After Demonstrating the Presence of the Enzyme in Islets of Langerhans. Front Physiol. 2019;10:148.

DOI: 10.3389/fphys.2019.00148

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30949058/

3:国家药品监督管理局批准的多格列艾汀片药品说明书（核准日期：2022-09-30；修改日期：2023-12-20）

4:中华医学会糖尿病学分会. 中国糖尿病防治指南（2024版）. 中华糖尿病杂志. 2025;17(1):16-139. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20241203-00705

5:《多格列艾汀临床应用专家指导意见》专家组. 多格列艾汀临床应用专家指导意见. 中华糖尿病杂志. 2023;15(8):703-706.